Влияние полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C9 на клиническую эффективность трамадола и кеторолака при использовании протокола ускоренного восстановления у пациентов с неосложненным острым калькулезным холециститом, перенесших холецистэктомию

Актуальность. Одним из ключевых компонентов всех протоколов ускоренного восстановления (ПУВ), помимо минимизации операционного доступа, является адекватная послеоперационная аналгезия. Несмотря на это применяемые комбинации послеоперационного обезболивания не лишены недостатков, таких как недостаточно эффективная послеоперационная аналгезия и наличие побочных эффектов от используемых препаратов. Применение фармакогенетического подхода к обезболивающей терапии с целью ее персонализации может повысить эффективность и безопасность применения анальгетиков. В частности, наличие неактивного аллеля CYP2D6*4, при котором снижено преобразование трамадола в его активный метаболит, способствует недостаточной эффективности препарата. Что касается нестероидных противовоспалительных препаратов, наличие полиморфизмов CYP2C9*2/*3 приводит к снижению метаболизма лекарств и более длительному периоду полувыведения, вследствие чего может усилиться клинический эффект и повыситься риск нежелательных реакций. Таким образом генотипирование пациентов с определением наличия конкретных генетических полиморфизмов может рационализировать послеоперационную аналгезию.

Цель. Оценка возможной ассоциации полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C9 с клинической эффективностью трамадола и кеторолака в отношении послеоперационной боли.

Материал и методы. В этом обсервационном клиническом исследовании принимали участие 107 пациентов с неосложненным острым калькулезным холециститом, которым выполняли видеолапароскопическую холецистэктомию и проводили периоперационное лечение согласно оптимизированному ПУВ. Всем пациентам осуществлялся забор цельной крови с последующим генотипированием методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Обезболивающая эффективность оценивалась при помощи визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) и опросника боли Мак-Гилла.

Результаты. У носителей CYP2D6*4 болевой синдром был выше, чем у носителей дикого типа, по данным ВАШ и болевого опросника Мак-Гилла во все исследуемые промежутки. У носителей CYP2C9*2 болевой синдром был ниже, чем у носителей дикого типа во все исследуемые промежутки. У носителей CYP2C9*3 болевой синдром был ниже только через 2 и 6 часов, а также по данным оценочной шкалы боли Мак-Гилла.

Выводы. 1. Наличие полиморфного маркера CYP2D6*4 может снизить эффективность послеоперационного обезболивания трамадолом по сравнению с диким типом. 2. Наличие полиморфного маркера CYP2C9*2 и CYP2C9*3 может повысить эффективность обезболивания кеторолаком по сравнению с диким типом.

1. Kehlet H. The stress response to anaesthesia and surgery: release mechanisms and and modifying factors. Clin Anaesthesiol. 1984;2:315–339.

2. Frazee R, Abernathy S, Davis M, Isbell T, Regner J, Smith R. Fast track pathway for perforated appendicitis. Am J Surg. 2017;213(4):739–741. PMID: 27816201 https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2016.08.006

3. Wu C, Raja S. Treatment of acute postoperative pain. Lancet. 2011;377(9784):2215–2225: PMID: 21704871 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60245-6

4. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике. Биомедицина. 2007;(6):29–47.

5. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects. N Engl J Med. 2003;348(6):538–549: PMID: 12571262 https://doi.org/10.1056/NEJMra020526

6. Crews K, Hicks J, Pui C, Relling MV, Evans WE. Pharmacogenomics and Individualized Medicine: Translating Science Into Practice. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):467–475: PMID: 22948889 https://doi.org/10.1038/clpt.2012.120

7. Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008.

8. Mercadante S. Opioid metabolism and clinical aspects. Eur J Pharmacol. 2015;769:71–78: PMID: 26522929 https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.10.049

9. Stamer U, Musshoff F, Kobilay M, Madea B, Hoeft A, Stuber F. Concentrations of tramadol and O-desmethyltramadol enantiomers in different CYP2D6 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2007;82(1):41–47: PMID: 17361124 https://doi.org/10.1038/sj.clpt.6100152

10. Yang Z, Arheart K, Morris R, Morris R, Zhang Y, Rodriguez Y, et al. CYP2D6 poor metabolizer genotype and smoking predict severe postoperative pain in female patients on arrival to the recovery room. Pain Med. 2012;13(4):604–609: PMID: 22497725 https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2012.01296.x

11. Slanar O, Dupal P, Matouskova O, Vondrackova H, Pafko P, Perlik F. Tramadol efficacy in patients with postoperative pain in relation to CYP2D6 and MDR1 polymorphisms. Bratislava Med J. 2012;113(3):152155: PMID: 22428763 https://doi.org/10.4149/bll_2012_036

12. Krasniqi V, Dimovski A, Domjanović I, Bilić I, Božina N. How polymorphisms of the cytochrome P450 genes affect ibuprofen and diclofenac metabolism and toxicity. Arh Hig Rada Toksikol. 2016;67(1):18: PMID: 27092633 https://doi.org/10.1515/aiht-2016-67-2754

13. Llerena A, Alvarez M, Dorado P, González I, Peñas-LLedó E, Pérez B, et al. Interethnic differences in the relevance of CYP2C9 genotype and environmental factors for diclofenac metabolism in Hispanics from Cuba and Spain. Pharmacogenomics J. 2013;14(3):229–234: PMID: 23959274 https://doi.org/10.1038/tpj.2013.28

14. Lee C., Pieper J.A, Frye R, Hinderliter AL, Blaisdell JA, Goldstein JA. Differences in flurbiprofen pharmacokinetics between CYP2C9*1 /*1, *1 /*2, and *1 /*3 genotypes. Eur J Clin Pharmacol Pharmacokinet Dispos. 2003;1(58):791–794: PMID: 12698304 https://doi.org/10.1007/s00228003-0574-6

15. Zhang Y, Zhong D, Si D, Guo Y, Chen X, Zhou H. Lornoxicam pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(1):14–17: PMID: 15229460 https://doi.org/10.1016/j.clpt.2004.03.002

16. Vianna-Jorge R, Perini J, Rondinelli E, Suarez-Kurtz G. CYP2C9 genotypes and the pharmacokinetics of tenoxicam in Brazilians*1. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(1):18–26: PMID: 15229460 https://doi.org/10.1016/j.clpt.2004.03.002

17. Crews K, Gaedigk A, Dunnenberger H, Leeder JS, Klein TE, Caudle KE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Cytochrome P450 2D6 Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(4):376–382: PMID: 24458010 https://doi.org/10.1038/clpt.2013.254

18. Balyan R, Mecoli M, Venkatasubramanian R, Chidambaran V, Kamos N, Clay S, et al. CYP2D6 pharmacogenetic and oxycodone pharmacokinetic association study in pediatric surgical patients. Pharmacogenomics. 2017;18(4):337–348: PMID: 28244808 https://doi.org/10.2217/pgs2016-0183

19. Owusu Obeng A, Hamadeh I, Smith M. Review of Opioid Pharmacogenetics and Considerations for Pain Management. Pharmacotherapy. 2017;37(9):1105–1121: PMID: 28699646 https://doi.org/10.1002/phar.1986

20. Orliaguet G, Hamza J, Couloigner V, Denoyelle F, Loriot M-A, Broly F, et al. A Case of Respiratory Depression in a Child With Ultrarapid CYP2D6 Metabolism After Tramadol. Pediatrics. 2015;135(3):753–755: PMID: 25647677 https://doi.org/10.1542/peds.2014-2673

21. Kelly L, Rieder M, van den Anker J, Malkin B, Ross C, Neely MN, et al. More Codeine Fatalities After Tonsillectomy in North American Children. Pediatrics. 2012;129(5):1343–1347: PMID: 22492761 https://doi.org/10.1542/peds.2011-2538

22. Соколов Д.А., Любошевский П.А., Ганерт А.Н. Влияние полиморфизмов гена цитохрома Р-450 на основной и побочные эффекты трамдола. Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2017;11(4):240–246.

23. Dong H, Lu S, Zhang R, Liu D-D, Zhang Y-Z, Song C-Y. Effect of the CYP2D6 gene polymorphism on postoperative analgesia of tramadol in Han nationality nephrectomy patients. Eur J Clin Pharmacol. 2015;(246):681–686: PMID: 25948472 https://doi.org/10.1007/s00228015-1857-4

24. Wang G, Zhang H, He F, Fang XM. Effect of the CYP2D6*10 C188T polymorphism on postoperative tramadol analgesia in a Chinese population. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62(11):927–931: PMID: 16960721 https://doi.org/10.1007/s00228-006-0191-2

25. Martínez C, Blanco G, Ladero J, García-Martín E, Taxonera C, Gamito FG, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004;141(2):205–208: PMID: 14707031 https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705623

26. Agúndez J, García-Martín E, Martínez C. Genetically based impairment in CYP2C8- and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: Is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5(6):607–620: PMID: 19422321 https://doi.org/10.1517/17425250902970998

27. Murto K, Lamontagne C, McFaul C, MacCormick J, Ramakko K-A, Aglipay M, et al. Celecoxib pharmacogenetics and pediatric adenotonsillectomy: a double-blinded randomized controlled study. Can J Anaesth. 2015;62(7):785–797: PMID: 25846344 https://doi.org/10.1007/s12630-015-0376-1

28. Calvo A, Zupelari-Gonçalves P, Dionísio T, Brozoski DT, Faria FA, Santos CF. Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9. J Pain Res. 2017;10:1581–1589: PMID: 28740425 https://doi.org/10.2147/JPR.S138147

29. Rollason V, Samer CF, Daali Y, Desmeules JA. Prediction by Pharmacogenetics of Safety and Efficacy of Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs: A Review. Curr Drug Metab. 2014;15(3):326–343: PMID: 24524667 https://doi.org/10.2174/138920021566614020221445